p53-proteinet kaldes almindeligvis "genomets vogter" på grund af den nøglefunktion, det spiller i at beskytte vores DNA. En konsekvens af den unormale funktion af p53-proteinet i cellen, forårsaget af fx genetiske mutationer, er dannelsen af ​​forskellige typer neoplasmer. Hvilke andre funktioner spiller p53-proteinet i cellen?

p53-proteinetogså kendt somTP53er det protein, der findes i cellekernen i hver celle. p53-proteinet omtales almindeligvis som "genomets vogter", fordi det er essentielt i reguleringen af ​​DNA-reparation og celledeling. p53-proteinet blev opdaget i 1979 af Arnold Levine, William Old og David Lane. Det første bevis på eksistensen af ​​dette protein antydede imidlertid resultaterne af eksperimenter med SV40-viruset. SV40-inficerede mus havde et dysreguleret protein, der gav anledning til kræftceller. Senere blev dette protein endelig identificeret som p53 og er nu et af de mest undersøgte proteiner i onkologi. p53-proteinet kan eksistere i flere isoformer i en celle. I alt er omkring 12 humane isoformer af p53-protein blevet identificeret, fx p53α, p53β, p53γ, som adskiller sig i struktur.

Protein p53 - hvad er dets funktioner?

p53-proteinet består af forskellige fragmenter kaldet domæner. Hvert af domænerne har strengt definerede funktioner. Den centrale del er det DNA-bindende domæne, som er ansvarligt for den sekvensspecifikke binding af p53-proteinet

Det er meget vigtigt, fordi p53-proteinet fungerer som det såkaldte en transkriptionsfaktor, der binder direkte til DNA og kontrollerer ekspressionen af ​​nøglecellernes gener, fx relateret til DNA-reparation eller programmeret celledød. Andre domæner, såsom TAD1 og TAD2, er placeret i N-terminalen af ​​p53-proteinet og er ansvarlige for at øge eller formindske ekspressionen af ​​målgener.

I modsætning hertil kan domænerne ved C-terminalen af ​​p53 interagere med andre cellulære proteiner, som igen kan regulere aktiviteten af ​​p53 selv. Denne struktur af p53-proteinet gør det muligt for det at være "vogter af genomet" og at kontrollere en række molekylære processer i cellen, såsom:

  • aktivering af reparationssystemer, når der opstår permanent skade i DNA
  • hæmning af cellevækst ved at holde den ved G1/S-kontrolpunkterne, hvor skadesgenkendelse opstår. En celle stoppet på denne måde har mere tid til at reparere DNA, og først efter reparation vil den fortsætte sin cyklusmobil
  • initiering af programmeret celledød, dvs. apoptose, hvis den resulterende DNA-skade viser sig umulig at reparere
  • opretholdelse af normale celleældningsprocesser, f.eks. at reagere på afkortning af telomerer
  • vedligeholdelse af stamcellers korrekte tilstand gennem en persons liv

p53-proteinet er klassificeret som en tumorundertrykker på grund af dets anti-cancer-funktioner, hvilket betyder, at det regulerer celledeling og forhindrer kræftceller i at vokse og dele sig.

p53 protein - virkningsmekanisme

Når DNA i en celle er beskadiget af faktorer som giftige stoffer og ultraviolette stråler fra sollys, "beslutter" p53-proteinet, om DNA'et skal repareres, eller om skaden er så alvorlig, at hele cellen skal selv- ødelægge.

Hvis DNA kan repareres, aktiverer p53-proteinet DNA-reparationssystemer. Omvendt, hvis DNA ikke kan repareres, forhindrer p53-proteinet yderligere celledeling og initierer apoptose.

p53-protein - genetiske mutationer

Hos mennesker er p53-proteinet kodet af TP53-genet på den korte arm af kromosom 17. Arvelige eller somatiske (livsvarige) mutationer i TP53-genet kan forårsage tab af celledelingskontrol og manglende evne til at inducere apoptose. Som et resultat kan DNA-skader ophobes i celler, hvilket kan føre til neoplastisk transformation

Mere end halvdelen af ​​humane kræftformer af forskellig oprindelse indeholder mutationer i TP53-genet. Til gengæld disponerer arvelige mutationer mennesker for et neoplastisk syndrom kaldet Li-Fraumeni.

De fleste mutationer i genet, der koder for p53-proteinet, forekommer i den centrale del af proteinet, som er det DNA-bindende domæne. Disse mutationer ændrer primært enkelte aminosyrer i p53-proteinet, der forhindrer det i at binde sig til DNA.

De seks mest almindelige TP53-mutationer i cancer er R175, G245, R248, R249, R273 og R282. Ud over at forstyrre DNA-bindingen kan disse mutationer give p53 nye funktioner og for eksempel øge tumorinvasiviteten og dens evne til at metastasere

p53 protein - og kræft

Genetisk analyse af mange humane kræftformer afslører p53-proteinets grundlæggende rolle i at undertrykke kræftudvikling. Somatiske mutationer i TP53-genet er også blevet fundet i andre typer kræft, såsom:

  • lymphiaki
  • leukæmier
  • tyktarmskræft
  • blærekræft
  • lungekræft
  • kræft i æggestokkene
  • kræft i halsen
  • hjernekræft
  • knoglekræft
  • leverkræft

I noglei tilfælde kan mutationer i genet, der koder for p53-proteinet, indikere en dårligere prognose for tumoren. For eksempel har det vist sig, at ved brystkræft med en mutation i TP53-genet har tumorer en tendens til at have en dårligere prognose. Det betyder, at de er mere aggressive, resistente over for behandling med nogle kræftlægemidler og forårsager hyppigere tilbagefald.

Derudover findes somatiske mutationer i TP53-genet i næsten halvdelen af ​​alle lungekræfttilfælde. Lungekræft kan bredt klassificeres i to typer: småcellet lungekræft og ikke-småcellet lungekræft, baseret på størrelsen af ​​cellerne. Småcellet lungecancer bærer næsten altid mutationer i TP53-genet

Det er også værd at vide, at nogle mikroorganismer, fx onkogene vira, kan påvirke funktionen af ​​p53-proteinet. E6-proteinet, kodet af det humane papillomavirus (HPV), binder til og inaktiverer p53-proteinet, hvilket fører til dannelsen af ​​livmoderhalskræft

Læs mere: Papilloma kan forårsage kræft. Hvad er det humane papillomavirus?

Protein p53 - Li-Fraumeni syndrom

Selvom somatiske mutationer i TP53-genet forekommer i mange typer kræft, ser Li-Fraumeni syndrom ud til at være det eneste kræftsyndrom, der er forbundet med arvelige mutationer i dette gen.

Li-Fraumeni syndrom er en meget sjælden sygdom, hvor arv af kun én ikke-funktionel kopi af genet, der koder for p53-proteinet fra dine forældre, disponerer dig for en række kræftformer i den tidlige voksenalder (inklusive brystkræft).

Mindst 140 forskellige mutationer i TP53-genet er blevet beskrevet hos mennesker med Li-Fraumeni syndrom

  • Carcenogenese eller cancer
  • Hvad er en kræftmutation?
  • Kræft og gener. Arvelige neoplasmer. Tjek, om du er i fare

Kategori:

Onkologi