Nye terapier i SMA. Endelig kan sygdommen stoppes

Indtil for få år siden kunne patienter med spinal muskelatrofi kun deltage i kliniske forsøg med nye lægemidler, bruge fysioterapi og behandlinger, der forbedrer livskvaliteten - og vente på, at nogen endelig udviklede en effektiv terapi. De har levet for at se det: for nylig kan udviklingen af ​​SMA stoppes, fordi der findes et lægemiddel, som bremser sygdomsforløbet og giver mange patienter håb om selvstændighed.

Der er en effektiv kur mod SMA, annoncerede forskerne for nylig. Historien om behandling af spinal muskelatrofi er dog ikke lang - en effektiv kur mod sygdommen har været søgt i årevis.

SMA er en af ​​de sjældne sygdomme, der kan optræde allerede hos spædbørn, men den kan ikke påvises ved nogen ultralydsundersøgelser, der bestilles til vordende mødre under graviditeten. Det manifesterer sig i sin akutte form i de første uger eller måneder af livet.

Forældre bemærker, at babyen, som har udviklet sig harmonisk indtil nu, pludselig begynder at blive let træt, sutter og trækker vejret med besvær, græder meget stille eller faktisk hviner, fordi han ikke har kræfter til andet. Sygdommen udvikler sig også hos ældre børn såvel som hos unge og voksne (og jo senere de første symptomer opstår, jo mildere er den norm alt).

Patienter med spinal muskelatrofi mister gradvist evnen til at kontrollere deres egen krop, efterhånden som deres muskler bliver svagere og svagere. De fleste af dem er bundet til en kørestol efter nogen tid og har brug for hjælp til enhver, selv den enkleste, aktivitet.

Alle disse symptomer er forårsaget af en mangel i produktionen af ​​SMN-proteinet (ansvarlig for den korrekte funktion af motorneuroner), som opstår som et resultat af en fejl i SMN1-genet placeret på det 5. kromosom. Når der ikke er nok af dette protein, dør neuroner, og muskler begynder at atrofiere, hvilket fører til delvis eller endda fuldstændig lammelse.

I Polen har én ud af 35 personer en mutation i genet, der er ansvarlig for at kode SMN-proteinet. Hvis begge forældre har det, er risikoen for at et barn har SMA 25 procent. Det anslås, at hvert år i vores land fødes 40 babyer med spinal muskelatrofi.

Livskomfort for SMA-patienter

Symptomer på spinal muskelatrofi har været kendt i århundreder, og den første officielle beskrivelse af sygdommen kendt af medicin går tilbage til 1891 - dengangDen østrigske neurolog Guido Werdnig beskrev hendes spædbarnsform. Da en lignende beskrivelse blev skrevet næsten samtidigt af en anden neurolog, tyskeren Johann Hoffmann, omtales denne form for SMA også som Werdnig-Hoffmanns syndrom.

I mange år var der ingen effektiv behandling. For at give patienterne livstrøst, og i nogle former for sygdommen, også for at forlænge den tid, hvor de er relativt selvstændige, blev der iværksat symptomatisk behandling: fysioterapi, ortopædisk behandling og åndedrætsstøtte. Så længe patienten gik, var formålet med terapien at forlænge denne tilstand så længe som muligt, forbedre - gennem daglig, individuel rehabilitering - muskelstyrke, respirationseffektivitet - og forebygge ledkontrakturer.

Meget afhang dog af patientens tilstand og i hvilken grad han var handicappet. I tilfælde af mennesker, hvis sygdom var fuldstændig immobiliseret, blev der gjort en indsats for at forhindre udvikling af skoliose, kontrakturer og respirationssvigt.

Vanskeligheder med at behandle SMA

Det genetiske grundlag for SMA blev beskrevet i 2005, og siden da har arbejdet med lægemidler, der kunne vende SMN-proteinmanglen, været i fuld gang. Adskillige stoffer er blevet forsøgt til behandling af spinal muskelatrofi, både dem, der er beregnet til at reparere et "defekt" gen og dem, der ville øge mængden af ​​SMN-proteinet.

Eksperimenteret med kemikalier, der øgede aktiviteten af ​​SMN2-genet (et tvillingegen SMN1, som også producerer SMN-proteinet, men i utilstrækkelige mængder) - væksthormon, prolaktin, lægemidler til behandling af kræft eller lægemidler fra klassen af histon-deacetylase-hæmmere er kun nogle af dem.

Forskere så også på naturlige polyphenoler (curcumin, resveratol), aminoglykosider og stoffer, der hjalp i lignende tilfælde hos dyr - natriumbutyrat og natriumphenylbutyrat. For et øjeblik siden blev det konstateret, at nogle patienter bliver hjulpet af valproinsyre kombineret med l-carnitin: desværre viste det sig, at dette stof i de fleste tilfælde heller ikke har nogen effekt.

Der var også et vist håb for TRH for at forhindre neuronal død, og et stof, der med succes er blevet brugt til at behandle amyotrofisk lateral sklerose - også disse har vist sig at være sterile, ligesom det har induceret stamceller.

Nye perspektiver i behandlingen af ​​SMA

Næsten 120 år efter, at sygdommen først blev beskrevet, dukkede et lys op i tunnelen: Forskere begyndte at spekulere på, om det var muligt at modificere samlingen af ​​SMN2-genet på en sådan måde, at det ville kode mere af SMN. protein. Under forskningen blev det observeret, at en række sådanne egenskaber harstoffer, herunder aminoglykosider og antibiotika fra tetracyklingruppen

I 2008 viste det sig, at SMN2-genet kan modificeres med syntetiske oligonukleotider. Fem år senere begyndte kliniske forsøg med det første lægemiddelstof indeholdende syntetiske nukleotider, hvilket vakte store forhåbninger hos eksperter.

Snart blev andre molekyler også undersøgt: branaplam (forøgelse af niveauet af SMN-proteinet ved at modificere samlingen af ​​præ-mRNA af SMN2-genet, RG7800 (som modificerede samlingen af ​​SMN2-genet på en sådan måde) at der blev dannet betydelige mængder af det manglende SMN-protein) og et stof kaldet risdiplam, som signifikant øgede mængden af ​​SMN-protein i alle væv.

I øjeblikket er branaplam stadig i forskningsfasen, mens resultaterne af forskningen i risdiplam er så lovende, at producenten af ​​dette stof har ansøgt om godkendelse i USA til behandling af alle former for SMA. I den kliniske forsøgsfase er der dog to molekyler, der virker til at styrke musklerne hos patienter med SMA: reldesemtiv og SRK-015.

Succes med at behandle SMA

Den 23. december 2016 er en gennembrudsdato i behandlingen af ​​SMA: På denne dag modtog producenten af ​​lægemidlet baseret på syntetiske nukleotider godkendelse fra American Food and Drug Administration (FDA) til at introducere dette stof til behandling alle former for denne sygdom i USA og lande, som direkte overholder FDA-beslutninger.

Den 30. december 2022 blev en lignende beslutning udstedt af Europa-Kommissionen, der tillader stoffet at behandle alle former for SMA i EU-lande. Den første polske patient blev inkluderet i lægemiddelprogrammet den 27. februar 2022. I øjeblikket, som understreget af prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, leder af afdelingen for udviklingsneurologi ved Medical University of Gdańsk, behandlingen dækker alle polske patienter med SMA, uanset deres alder og sygdomstype.

Hvad ved vi om dette stof? Det er et oligonukleotid, et syntetisk DNA-fragment. Molekylet af dette stof er så stort, at det ikke krydser blod-hjerne-barrieren, så stoffet skal administreres direkte til cerebrospinalvæsken, der omgiver rygmarven - kun denne måde at påføre gør det muligt for det at nå de motoriske neuroner, der er en del af rygmarven

Efter administration trænger det ind i cellekernen af ​​motorneuroner og modificerer samlingen af ​​SMN2-genet på en sådan måde, at det begynder at kode mere end før SMN-proteinet, og "overtager" funktionen af ​​SMN1-genet . Behandlingen, kombineret med daglig genoptræning, bremser udviklingen af ​​sygdommen og forbedrer helbredet hos mange patienter. Men ikke dem alle: som Prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, lægemidlet er ikke i stand til at genoprette effektiviteten af ​​de mennesker, hvis nervesystem er beskadiget på grund af progression af SMA, og som ikke er i stand til at bevæge deres muskler på egen hånd.

Men administration af lægemidlet, når patienten stadig er relativt rask, og derfor i begyndelsen af ​​sygdommen, gør det muligt at modulere det beskadigede gen i en sådan grad, at yderligere degenerative ændringer forhindres.

Ved at give stoffet til spædbørn, før de første symptomer viser sig, kan du også forhindre udviklingen af ​​den mest alvorlige form af sygdommen - SMA01. Dette blev bekræftet af NURTURE-undersøgelsen gennemført siden 2015, som omfattede nyfødte med genetisk bevist spinal muskelatrofi, som endnu ikke havde udviklet symptomer på sygdommen - hver af de 25 børn i tidlig behandling kan sidde uden støtte, og 22 af dem er i stand til at gå selvstændigt .

De fleste af disse børn erhvervede disse færdigheder på samme tid som raske børn. Derfor postulerer både læger og forældre til børn med SMA nu, at alle nyfødte gennemgår screening for SMA, takket være hvilke syge børn kunne modtage stoffet allerede i den første uge af livet.

Genterapi til SMA

Siden maj 2022 er et lægemiddelstof til genterapi hos børn op til 2 år også tilgængeligt i USA. Dette stof indeholder vira fra scAAV9-familien - efter administration trænger de ind i cellerne i motorneuroner og overfører til kernen en syntetisk DNA-sekvens svarende til SMN1-genet. Kodningen af ​​det manglende SMN-protein begynder næsten øjeblikkeligt, og dets niveau stiger markant i løbet af de næste par dage - hvorfor dette lægemiddel er særligt effektivt til behandling af spædbørn, da de udvikler sygdommen hurtigst. Lægemidlet kan kun gives én gang, da kroppen efter påføring udvikler permanent immunitet mod virussen. Det kan ikke tages af mennesker, der er immune over for denne virus (skøn viser, at så mange som 50% af voksne viser immunitet). I øjeblikket administreres lægemidlet intravenøst, og producenten arbejder på en formular indgivet ved lumbalpunktur, og lægemiddelgodkendelsesproceduren er også i gang i EU.