Tyrosinkinasehæmmere er lægemidler, der bruges i kræftbehandling. Virkningen af ​​denne gruppe af stoffer er baseret på blokering af en specifik type enzymer - tyrosinkinaser. Undersøgelser fra de sidste 30 år har vist, at disse enzymer viser øget aktivitet inden for neoplastiske læsioner. Tyrosinkinasehæmmere bruges i målrettet terapi mod cancerceller

Tyrosinkinasehæmmere(TKI, tyrosinkinasehæmmere) tilhører gruppen af ​​molekylært målrettede lægemidler og bruges til behandling af cancer. Når de bruges som en del af målrettet terapi, virker de selektivt og giver væsentligt færre bivirkninger.

Hvad er kræftfarmakoterapi?

Den grundlæggende metode til farmakologisk behandling af neoplastiske forandringer er kemoterapi. Som følge af beskadigelse kan neoplastiske celler dele sig på en ubegrænset måde. De er heller ikke underlagt det naturlige celledødsprogram eller apoptose. Virkningsmekanismen for lægemidler fra denne gruppe er baseret på at blokere celledeling og påbegynde deres død.

Hovedproblemet med kemoterapi er, at cytostatika er giftige for både syge og raske celler. De blokerer celledeling i hele kroppen. De beskadiger især de væv, hvori store mængder af nye celler produceres, fx knoglemarv. Denne mekanisme er ansvarlig for de alvorlige bivirkninger ved kemoterapi

I øjeblikket fokuserer søgningen efter nye lægemidler mod kræft på stoffer, der vil være skadelige for kræftceller så meget som muligt, uden at ødelægge sunde. Takket være de store fremskridt inden for molekylærbiologi er det blevet muligt at skabe lægemidler, der virker anderledes end klassiske cytostatika. Denne nye tilgang er blevet kaldt målrettet terapi.

Målrettet terapi er baseret på blokering af signalvejen, der stimulerer deling i cancerceller. Den fokuserer på specifik skade på informationstransmission, ikke på selve celledelingen. Takket være denne tilgang er nye lægemidler mere selektive over for kræftceller end klassiske cytostatika. Tyrosinkinasehæmmere er sådanne præparater

Hvordan opstår neoplastiske forandringer?

Kræftceller dannes påeffekten af ​​mutationer i DNA, altså det genetiske materiale, der indeholder information om deres korrekte funktion. Det er dog ikke alle dets skader, der fører til dannelsen af ​​kræft. Ændringen skal handle om information om livscyklus og opdelingen. Raske celler deler sig, når de modtager signalet om, at det er nødvendigt. Hvis de er beskadiget, gennemgår de apoptose eller programmeret død. Kræftceller har ikke denne regulering og deler sig derfor ukontrolleret.

DNA-mutationer kan opstå spontant. Neoplastiske forandringer er dog oftest forårsaget af en ekstern faktor. Det kan være kemiske mutagener, det vil sige forskellige typer af giftige stoffer, der har en toksisk effekt på arvematerialet. For eksempel er sådanne toksiner indeholdt i cigaretrøg. Der er også fysiske mutagener. Denne gruppe omfatter forskellige typer stråling, f.eks. UV.

Evnen til at inducere neoplastiske ændringer er også besat af onkogene vira. Dette er på grund af den måde, de formerer sig på i menneskelige celler. Virus indfører deres genetiske materiale i vores DNA, hvilket forårsager ændringer i det. Undersøgelser har vist, at nogle gange foretages disse modifikationer af syntesen af ​​tyrosinkinaser. Ændringer af denne type forstyrrer kroppens kontrol over celledelingscyklusser

Hvad er tyrosinkinasernes funktion?

Tyrosinkinaser er enzymer, der fungerer som regulerende proteiner. De bruges til at overføre information om en celles grundlæggende funktioner, såsom vækst, bevægelse eller deling. De tyrosinkinaser, der er beskadiget af mutationer, sender falsk information, hvilket fører til dannelsen af ​​neoplastiske forandringer.

Disse enzymer kan opdeles i to grupper: receptorkinaser placeret på cellemembraner og cytoplasmatiske kinaser placeret inde i cellen. Receptorproteiner i membraner modtager information udefra cellen i form af kemiske molekyler, der knytter sig til dem. Sådan information kunne for eksempel være et opkald for at starte celledeling.

Intracellulære tyrosinkinaser er ansvarlige for at transmittere et signal fra receptorproteiner ind i cellen. Stimuleringen af ​​kinaser udløser en proteinkaskade, der fører til sign altransduktion til cellekernen. Hvis det er information om påbegyndelse af celledeling, vil den blive startet efter, at den er overført af cytoplasmatiske kinaser, der tidligere var stimuleret af receptorkinaser. Dette reguleringssystem sikrer, at alle sunde celler i kroppen fungerer effektivt

Hvad er virkningerne af beskadigelse af tyrosinkinasefunktionen?

Mutation kan føre tilforstyrrelser af denne måde at overføre information på i cellen. Mutante tyrosinkinaser formidler kontinuerligt information om initieringen af ​​celledeling. De er ikke reguleret af signalmolekyler. Dette fører til ukontrolleret formering af celler og dermed dannelsen af ​​neoplastiske forandringer.

Det er blevet vist, at mange ondartede neoplasmer, herunder leukæmi, udviser øget aktivitet af tyrosinkinaser. De muterede proteiner i disse neoplastiske læsioner absorberer og transmitterer signaler for intensivt. Dette fører til afbrydelse af cellulære processer såsom multiplikation og programmeret død

En dysregulering kan også forekomme gennem aktivering af autosekretorisk enzym. På grund af en fejl stimulerer tyrosinkinase syntesen af ​​sit eget aktivatorprotein. Dette protein aktiverer en kinase, der re-stimulerer aktivatorsyntese. Dette skaber en selvforstærkende reaktionsløkke. Denne type fejl i tyrosinkinasernes funktion er blandt andet blevet observeret ved brystkræft, ovariecancer, blærekræft og hjernekræft.

Hvordan virker tyrosinkinasehæmmere?

Virkningsmekanismen for tyrosinkinasehæmmere er baseret på bindingen af ​​disse lægemidler til enzymets aktive center. På denne måde blokerer lægemidlet aktiveringen af ​​tyrosinkinase. Konsekvensen er, at transmissionen af ​​information til kernen om starten af ​​en ny partition stoppes.

Tyrosinkinasehæmmere er effektive lægemidler. De viser selektivitet over for neoplastiske celler, derfor giver de færre bivirkninger end klassiske cytostatika. Fordelen ved disse lægemidler er også, at de fleste af dem er orale. Dette øger komforten ved indlæggelse og eliminerer komplikationer relateret til intravenøs administration. Deres sikkerhed ved brug såvel som deres synergistiske effekt betyder, at de kan bruges sammen med klassiske cytostatika

Tyrosinkinasehæmmere bruges nu med succes i cancerterapi. Forskning i nye lægemidler fra denne gruppe er stadig i gang. Mange tyrosinkinasehæmmere er under klinisk udvikling

Tyrosinkinasehæmmere er opdelt i ikke-receptor- og receptor-lægemidler

Ikke-receptor tyrosinkinasehæmmere

Lægemidler fra denne gruppe er særligt aktive mod kræftceller med kronisk myeloid leukæmi og akut lymfatisk leukæmi. Denne terapeutiske gruppe omfatter:

  • imatinib - det første registrerede lægemiddel, der blokerer aktiviteten af ​​tyrosinkinaser. Det bruges til behandling af leukæmi og inoperable kræftformer i mave-tarmkanalen. Behandling med imatinib giver dig mulighed for at opnåen høj procentdel af remission med relativt lave toksiske effekter. Det største problem med behandling med dette lægemiddel er resistens. Det kan udvikle sig under behandlingen, men neoplastiske læsioner kan også være primært resistente over for imatinib hos nogle patienter. Dette gælder for 20-30 % af patienter, der er i behandling for første gang
  • dasatinib - bruges til behandling af kronisk myeloid leukæmi i tilfælde af imatinib-resistens
  • nilotinib - også brugt til imatinib-resistens

Receptor tyrosinkinaseinhibitorer

Denne gruppe af lægemidler omfatter inhibitorer af receptorkinaser placeret på overfladen af ​​cellemembraner. Afhængig af typen af ​​receptor, som hæmmeren virker på, kan den opdeles i tre typer:

Epidermal vækstfaktor-receptorhæmmerebruges til behandling af maligne neoplasmer, fx kolorektal-, cervikal-, lunge- eller prostatacancer.

  • gefitinib
  • erlotynib
  • lapatinib

Vaskulære endotelvækstfaktor-receptorhæmmereblokerer dannelsen af ​​nye blodkar i neoplastiske læsioner. Næsten alle neoplastiske tumorer udskiller vaskulær endotelvækstfaktor som reaktion på iltmangel. Det stimulerer dannelsen af ​​blodkar i det neoplastiske område. Dette tillader iltning af tumoren og dens yderligere udvidelse. Ved at bruge inhibitorer af de passende tyrosinkinaser kan denne proces blokeres. Denne gruppe af lægemidler omfatter:

  • semaxinib
  • vatalanib
  • sunitynib
  • sorafenib

Blodpladevækstfaktor-receptorhæmmerebruges til behandling af myeloid leukæmi, glioblastom og mange andre kræftformer. De bruges også som immunsuppressiva ved leddegigt. Denne gruppe inkluderer: tandutinibleflunomid

Bivirkninger af tyrosinkinasehæmmere

Bivirkninger af disse lægemidler ses hos over 70 % af patienterne. Heldigvis har de norm alt en moderat til mild sværhedsgrad. Interstitiel lungebetændelse er en alvorlig komplikation af behandlingen, men den forekommer meget sjældent De mest almindelige bivirkninger:

  • diarré
  • hudændringer
  • svaghed
  • leverdysfunktion
Om forfatterenSara Janowska, MA i farmaciPh.d.-studerende i tværfaglige ph.d.-studier inden for farmaceutiske og biomedicinske videnskaber ved Medical University ofLublin og Institut for Bioteknologi i Białystok. Uddannet i farmaceutiske studier ved det medicinske universitet i Lublin med speciale i plantemedicin. Hun opnåede en kandidatgrad, hvor hun forsvarede en afhandling inden for farmaceutisk botanik om antioxidantegenskaberne af ekstrakter opnået fra tyve arter af mos. I øjeblikket beskæftiger han sig i sit forskningsarbejde med syntesen af ​​nye anti-cancer stoffer og studiet af deres egenskaber på cancercellelinjer. I to år arbejdede hun som farmaceut i et åbent apotek.

Læs flere artikler af denne forfatter

Kategori: