Interleukin-6 er et af de vigtigste signalmolekyler produceret af celler i immunsystemet. Selvom interleukin-6 har en multidirektionel effekt, er dets hovedopgave at koordinere den inflammatoriske proces i kroppen, hvor dens koncentration stiger op til 100 gange.
Indhold:
- Interleukin-6 - rolle i kroppen
- Interleukin-6 - aktiveringsmekanisme
- Interleukin-6 - jernmetabolisme
- Interleukin-6 - autoimmune sygdomme
- Interleukin-6 - fedme og andre stofskiftesygdomme
- Interleukin-6 - psykiske lidelser
- Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
- Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
- Interleukin-6 - målrettede terapier
Interleukin-6(forkortetIL-6 ) er et signalmolekyle, der tilhører gruppen af cytokiner. IL-6 produceres og udskilles hovedsageligt af celler i immunsystemet som:
- monocytter
- makrofager
- lymfocytter
Derudover ikke-immune celler såsom:
- fibroblaster
- keratinocytter
- chondrocytter
- osteoblaster
- endotel
Nogle kræftceller kan også producere IL-6.
Interleukin-6 - rolle i kroppen
IL-6 blev først identificeret som en B-celledifferentieringsfaktor. Senere undersøgelser har vist, at IL-6 har mere multi-direktionelle og systemiske effekter, såsom:
- initiering og udvikling af den inflammatoriske reaktion
- inducere proteinsyntese, den såkaldte akut fase
- stimulering af knoglemarvsstamceller, især fra granulocyt- og makrofagslægten
- regulering af knoglemetabolisme ved at aktivere osteoklaster
- T-celleaktivering og differentiering
- stimulering af hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen
- inducerer en pyrogen effekt ved at hæve kropstemperaturen og stimulere produktionen af prostaglandiner
Interessant nok har det vist sig, at IL-6 er et dobbeltaktivt cytokin, hvilket betyder, at det på den ene side kan udvise antiinflammatoriske effekter ved at aktivere den såkaldte af den klassiske signalvej, deltager den derefter i og hæmmer spredningen af tarmepitelcellerprogrammeret død (apoptose). På den anden side giver det en pro-inflammatorisk effekt ved at aktivere den såkaldte signalvej, aktiverer immunsystemet
Under fysiologiske forhold er niveauet af IL-6 i blodet lavt. Den vigtigste faktor, der stimulerer produktionen af IL-6, er bakterielle (f.eks. LPS) og virale antigener. På tidspunktet for infektion med mikroorganismer eller vævsskade forårsaget af for eksempel traumer, udvikler der sig et akut immunrespons, og niveauet af IL-6 stiger kraftigt
Interleukin-6 - aktiveringsmekanisme
Mikrobielle antigener genkendes af cellulære TLR-receptorer (Toll-lignende receptorer), der blandt andet findes i på overfladen af makrofager. Derudover kan ikke-infektiøse stoffer såsom vævsskade forårsaget af forbrændinger inducere cellelyse, som også kan genkendes af TLR'er. Konsekvens af TLR-aktivering, som inducerer IL-6-ekspression i cellen
Leveren har længe været betragtet som det primære målorgan for IL-6. Leveren reagerer hurtigt på tilstedeværelsen af IL-6 gennem syntese af proteiner, den såkaldte akut fase, som omfatter: C-reaktivt protein (CRP), serumamyloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin og alfa-1-antitrypsin. I klinisk praksis bruges blodniveauer af akutfaseproteiner derfor til at vurdere sværhedsgraden af inflammation.
IL-6 aktiverer derefter en række immunceller såsom T-celler og B-celler, som derefter bliver til antistof-producerende plasmaceller. Når IL-6 når knoglemarven, stimulerer det differentieringen af blandt andet blodstamceller. modning af megakaryocytter, der frigiver blodplader. Stigningen i blodplader er karakteristisk for inflammation.
Ved at bruge de ovennævnte mekanismer initierer og regulerer IL-6 det akutte inflammatoriske respons og letter dets progression ind i den vedvarende fase. Forlængelse af den vedvarende fase resulterer i ophobning af celler fra immunsystemet i vævene og deres ødelæggelse. Derfor skal produktionen af IL-6 være strengt reguleret, da dens forkerte mængde kan resultere i udvikling af inflammatoriske sygdomme såsom cancer eller autoimmune sygdomme
Interleukin-6 - jernmetabolisme
IL-6 inducerer produktionen af hepcidin, som påvirker reguleringen af jernniveauer ved at påvirke jerntransportmekanismerne. På denne måde hæmmer hepcidin jernfrigivelsen fra makrofager og hepatocytter, såvel som dets reabsorption i tarmen
Denne mekanisme har sin biologiske berettigelse, fordi under infektion begrænser jernmangel multiplikationen af mikroorganismer og er en af mekanismerne for anti-infektiøst forsvar.
En konsekvens af langvarig betændelse ogoverskydende hepcidin er anæmi forbundet med kroniske sygdomme
Interleukin-6 - autoimmune sygdomme
IL-6 letter udviklingen af det erhvervede immunrespons og styrer dets forløb. Forskellige populationer af Th-lymfocytter (hjælper) spiller en vigtig rolle i immunresponset, som, når det aktiveres af passende cytokiner, kan differentiere i en specifik retning af immunresponset.
IL-6 inducerer differentieringen af Th-lymfocytter til Th17-lymfocytter, hvilket bidrager til beskyttelse mod bakterie- eller svampeinfektioner. På den anden side hæmmer IL-6 Th1-differentiering, som spiller en rolle i immunhomeostase
Det menes, at forstyrrelsen af reguleringen til fordel for Th17-lymfocytter er involveret i udviklingen af autoimmune sygdomme, da det forstyrrer immuntolerancen over for eget væv. Derfor, selvom IL-6 kan være beskyttende i mange infektionssygdomme, synes dets aktivitet at være nøglen til at forstå patomekanismen ved autoimmune sygdomme.
Disse observationer er bekræftet af undersøgelser i mus og mennesker, hvor blokering af produktionen af IL-6 reducerer modtageligheden for Castlemans sygdom, leddegigt eller systemisk lupus erythematosus.
Interleukin-6 - fedme og andre stofskiftesygdomme
I øjeblikket postuleres det, at fedme er en sygdom ledsaget af lavgradig kronisk inflammation. Pro-inflammatoriske makrofager fundet i patologisk fedtvæv er en af de vigtigste kilder til IL-6 hos mennesker med overskydende kropsvægt
Afledt af fedtvæv kan IL-6 have en negativ effekt på blandt andet kroppens stofskifte. gennem overdreven lipolyse og triglyceridfrigivelse og et fald i insulinfølsomhed. Det har vist sig, at koncentrationen af IL-6 i blodet er stærkt korreleret med fedme, insulinresistens og det metaboliske syndrom
Interleukin-6 - psykiske lidelser
Mennesker med autoimmune eller metaboliske sygdomme lider meget ofte af kronisk træthed, søvnforstyrrelser og overdreven søvnighed i dagtimerne
En årsag kan være aktivering af den immun-inflammatoriske vej initieret af IL-6, som fungerer som bindeled mellem immunsystemet og nervesystemet. Derfor har den evnen til at regulere den neurohormonelle økonomi
Interessant nok er koncentrationen af IL-6 i kroppen synkroniseret med døgnrytmen, hvor dens koncentration er lavere om dagen og højere om natten. Dette kan til dels forklare forekomsten af somnolens på dets ikke-fysiologiske niveauer i løbet af dagen.
Inflammationsevnen, især IL-6, til at påvirke niveauet af neurotransmitterehvordan serotonin gav mulighed for spekulationerne om, at pro-inflammatoriske cytokiner kan være forbundet med psykiske lidelser som depression eller skizofreni. IL-6 kan påvirke metaboliske veje i hjernen gennem:
- aktivering af hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen, hvilket resulterer i øget sekretion af stresshormonet kortisol
- reduktion af serotonin- og melatoninniveauer som følge af tryptofanskift til kynurenin-vejen (tryptophan er en forløber for syntesen af serotonin og derefter melatonin)
- neurogenese, dvs. processen med at skabe nye nerveceller (især i hippocampus)
Det er blevet vist, at mennesker, der lider af depression, øger aktiviteten af celler i immunsystemet og koncentrationen af IL-6 i deres blod.
Disse observationer er også bekræftet af undersøgelser på laboratorierotter, som fik specifikke kombinationer af cytokiner subkutant
Hos gnavere forårsagede det symptomer, der er typiske for depression - træthed, søvnløshed, manglende appetit. I den videnskabelige litteratur kaldes dette "den inflammatoriske teori om depression".
Det er blevet vist, at højere niveauer af IL-6 i barndommen (som f.eks. kan skyldes traumatiske oplevelser) er forbundet med en øget risiko for at udvikle depression og psykose i voksenalderen. Forhøjede niveauer af IL-6 ses også hos personer med svær skizofreni og bipolar lidelse. Interessant nok falder dets niveau betydeligt efter behandling og i remission.
Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
Undersøgelser viser, at stigningen i koncentrationen af pro-inflammatoriske cytokiner, inklusive IL-6, er 2-4 gange højere hos ældre sammenlignet med unge. Dette fænomen kaldes "inflammerende", som er den betændelse, der følger med aldring.
Selvom det molekylære grundlag for dette fænomen endnu ikke er blevet belyst, menes det, at det kan skyldes bl.a. ændringer i koncentrationen af kønshormoner med alderen, da produktionen af IL-6 er afhængig af dem.
Forhøjede niveauer af IL-6 i blodet ses hos postmenopausale og andropausale patienter. Det menes, at stigningen i IL-6-niveauer med alderen kan være en af årsagerne til ældningsforstyrrelser, der ligner symptomer på kronisk inflammation, såsom osteoporose, anæmi eller en stigning i CRP-protein.
Interleukin-6 - bestemmelse i laboratoriet
Under inflammatoriske tilstande kan koncentrationen af IL-6 stige op til 100 gange, derfor kan dens koncentration i blodet være en følsom, men ikke-specifik indikator for inflammation. Koncentrationen af IL-6 bestemmes ud fra fastende venøst blod. Koncentrationen af IL-6 kan stige i:
- i autoimmune sygdomme, f.eks. leddegigt,juvenil idiopatisk arthritis, inflammatoriske tarmsygdomme
- neoplastisk, f.eks. kolorektal cancer, leverkræft, lymfomer
- neurodegenerative sygdomme, f.eks. Alzheimers sygdom
- lungesygdomme, f.eks. astma
- bakterielle og virale infektioner
- stofskiftesygdomme, f.eks. fedme, type 2-diabetes, metabolisk syndrom
- kronisk sygdom anæmi
- psykiske lidelser, f.eks. depression, skizofreni
- osteoporose
- trombose
- transplantationsafstødningsreaktioner
- obstetriske komplikationer
Vurdering af IL-6-koncentration i blodet i klinisk praksis giver mulighed for:
- vurdering af infektionens sværhedsgrad
- sepsis diagnose, især hos nyfødte
- vurdering af prognose ved akut pancreatitis
- tidlig risikovurdering af transplantationsafstødning
- monitorering af patientens tilstand efter operationer
- risikograviditetsovervågning
Interleukin-6 - målrettede terapier
I betragtning af at IL-6-induceret inflammation er forbundet med mange kroniske sygdomme, kan det være et vigtigt terapeutisk mål. T
ocilizumab er et humaniseret monoklon alt IgG-antistof rettet mod IL-6-receptoren. Ved at binde sig til receptoren blokerer tocilizumab dets signalering gennem IL-6.
Kliniske forsøg med tocilizumab begyndte i slutningen af 1990'erne, og det blev først officielt godkendt til behandling af Castlemans sygdom i Japan i 2005.
Siden da er tocilizumab blevet vedtaget som en førstelinjes biologisk terapi til behandling af moderat til svær leddegigt i over 100 lande og til juvenil idiopatisk arthritis i Japan, Indien, USA og EU.
Kliniske forsøg er i øjeblikket i gang for at evaluere effektiviteten af tocilizumab i andre kroniske sygdomme
Et andet antistof, der blokerer IL-6-vejen, er sirukumab, som i øjeblikket gennemgår kliniske forsøg til behandling af depressive lidelser.
Om forfatteren
Karolina Karabin, MD, PhD, molekylærbiolog, laboratoriediagnotiker, Cambridge Diagnostics PolskaBiolog af profession med speciale i mikrobiologi og laboratoriediagnotiker med over 10 års erfaring i laboratoriearbejde. Uddannet fra College of Molecular Medicine og medlem af Polish Society of Human Genetics Leder af forskningsbevillinger ved Laboratory of Molecular Diagnostics ved afdelingen for hæmatologi, onkologi og indre sygdomme ved Warszawas medicinske universitet. Titelhun forsvarede sin doktor i medicinske videnskaber inden for medicinsk biologi ved 1. medicinske fakultet ved det medicinske universitet i Warszawa. Forfatter til mange videnskabelige og populærvidenskabelige værker inden for laboratoriediagnostik, molekylærbiologi og ernæring. Til daglig driver han som specialist inden for laboratoriediagnostik den indholdsmæssige afdeling hos Cambridge Diagnostics Polska og samarbejder med et team af ernæringseksperter på CD Dietary Clinic. Han deler sin praktiske viden om diagnostik og diætterapi af sygdomme med specialister på konferencer, træningssessioner og i magasiner og hjemmesider. Hun er især interesseret i den moderne livsstils indflydelse på molekylære processer i kroppen.
Læs flere artikler af denne forfatter